Преждевременна яйчникова недостатъчност

Преждевременната яйчникова недостатъчност (Premature ovarian failure, POF, ПЯН) е състояние, което е свързано с аменорея, хипоестогенемия и повишени нива на гонадотропините преди 40 г. възраст. При жените с първична аменорея ПЯН се среща 10-28%, а при тези с вторична аменорея – в 4-18%.

Отначало ПЯН е разглеждан като необратим процес, при който серумното ниво на FSH>40IU/L обуславя постоянен стерилитет поради отсъствие на първични фоликули. По-късно това е поставено под съмнение, тъй като са открити пациентки с високи нива на FSH, но със запазена фоликуларна функция, дори с овулация и отделни забременявания. По този начин еднократното установяване на FSH>40IU/L не може да бъде доказателство за фоликуларно изчерпване, още повече, че при 40% от жените с ПЯН се откриват фоликули, естрадиол над 50 pg/ml и епизодични овулации. Така определението “ПЯН” остава предпочитано в сравнение с термина “преждевременна менопауза”, както от психологическа, така и от физиологична гледна точка. Фразата “ПЯН” отхвърля не съвсем точната идея, че има пълно изчерпване на овариалните фоликули и неизбежна преждевременна старост.

1. Етиология

Удачно е причините да бъдат представени в две групи – фоликуларно изчерпване и фоликуларна дисфункция.

Класификация на ПЯН

Първичният дефицит на примордиални фоликули или увеличената степен на фоликуларна атрезия предизвикват преждевременно изчерпване на първоначалния фоликуларен фонд.

Първичен дефицит на примордиални фоликули

Механизмът, който регулира миграцията на зародишни клетки, пролиферацията на овогониите и самото начало на мейозата за образувана на примордиални фоликули, остава неясен. Смущения в някои от тези процеси биха могли да намалят първоначалния фоликуларен фонд.

Наличието на аменорея и нарушения в изявата на вторичните полови характеристики не са задължителни при пациентки с афоликуларна форма на ПЯН. По-леките аномалии при формирането на зародишните клетки могат първоначално да доведат до нормално пубертетно развитие и дори бременност, но финалният резултат е овариална недостатъчност, причинена от първоначално фоликуларно изчерпване.

Ускорена фоликуларна атрезия

Х – хромозомни аномалии

Проучванията върху яйчниците на мъртвородени бебета с кариотип 45,ХО показват, че техните герминативни клетки мигрират от гонадното хълмче, но първичните овоцити претърпяват ускорена атрезия по време на късната, пренатална фаза на феталното развитие. Това довежда до формулирането на основния принцип за необходимостта от две интактни, активни Х-хромозоми, които да осигурят нормален фоликуларен фонд. Важно е да се отбележи, че Х-мозаицизмите (45,ХО; 45,ХО/46,ХХ; 46,ХХ/47,ХХХ) са най-разспространените Х-хромозомни аберации – между 5 и 40%.

Галактоземия

Галактоземията е рядко автозомно рецисивно заболяване, причинено от липсата на галактозо-1-фосфат-уридил-транфараза (GALT). Пациентките развиват чернодробни, зрителни, бъбречни и др. увреждания, като резултат от натрупването на галактоза и нейните метаболити. Над 80% от тези жени развиват овариална недостатъчност, като при повечето се манифестира ПЯН скоро след пубертета. Но точният механизъм на възникване на ПЯН при пациентките с галатоземия остава да бъде изяснен.

Лъчетерапията довежда до овариална недостатъчност, като ефектът на радияцията зависи от дозата и възрастта. Облъчване в областта на яйчниците от 150 rad е рисковано за жени над 40 г., докато във възрастовия интервал 15-40 г. едва 250-500 rad довеждат до стерилизация в 60% от случаите, 500-800 rad – в 90%, а дефинитивната стерилизация се наблюдава при дози, надвишаващи 800 rad.

Химиотерапията с алкилиращи агенти е силно токсична за гонадите, като подобно на лъчелечението увреждащата доза е по-ниска с увеличаването на възрастта.

Никотинът е най-широко изученият токсин, който влияе на овариалните функции. Доказано е, че пушачките навлизат в менопауза по-рано, отколкото непушачките.

Възпалителните процеси, свързани с деструкция на овариален паренхим и водещи до преждевременна яйчникова недостатъчност, по-често се наблюдават при хроничните, отколкото при острите оофорити. Туберкулозният процес, въпреки че засяга по-интензивно маточните тръби, чрез грануломатозната инфилтрация деструктира овариалната тъкан. Подобно въздействие имат саркоидозата и актиномикозата.

Особен клиничен интерес представлява вероятността за настъпване на ПЯН при екстирпация на матката, при която се запазва единят или двата яйчника. Логично погледнато, запазването на функциониращата овариална тъкан би следвало да предотврати преждевременното настъпване на явления, характерни за постменопаузата. Установява се обаче, че преждевременното отпадане на яйчниковата функция се наблюдава при немалък брой жени – от 16 до 50% от тях. Тези явления са резултат от тежките смущения в кръвоснабдяването на оставените яйчници като следствие на хирургическата интервенция. Снижаването на кръвотока след операцията надхвърля 50%.

Фоликуларна дисфункция

Съществуват пациентки, които въпреки доказания нормален фоликуларен апарат и нормално ниво на гонадотропини, развиват ПЯН. Точната причина за овариалната дисфункция при тях засега остава неизяснена.

Ензимана недостатъчност. Няколко специфични ензимни дефекти могат да разрушат синтеза на естрогените, като в резултат се стига до късен пубертет, първична аменорея и високи гонадотропни нива, въпреки отсъствието на синдрома на фоликуларното изчерпване. Такива са дефектите в холестерол-десмолазата, 17α-хидроксилазата, 17-20 десмолазата, GALT и др.

Сигнални дефекти. Дефектите в гонадотропините или в техните рецептори също могат да доведат до ПЯН. Макар и да не са свързани с повишени гонадотропини, някои унаследени дефекти на гонадотропния синтез и отделяне довеждат до хипогонадизъм. Описани са мутации на FSH β-субединицата, на KAL и DAX-1 гените. KAL мутацията, довеждаща до синдрома на Kallman, а DAX-1 мутацията, принияваща Х-свързаната адренална хипоплазия причинява дефицит в секрецията на GnRH. В допълнение DAX-1 мутацията причинява и дефектна продукция на гонадотропини.

Абнормни рецептори за FSH и LH са открити фамилно при индивиди с ПЯН.


II. Имунология на ПЯН

Солидни доказателства подкрепят възможната роля на имунната система в етиологията на ПЯН

Доказателства, подкрепящи ролята на имунната система в етиологията на ПЯН

- Асоцииране на ПЯН с други автоимунни заболявания
- Наличие на циркулиращи на антитела
    - Антиовариални антитела
    - Антитела срещу гонадотропния рецептор
    - Стероидо-клетъчни антитела
    - Zona pelucida-антитела
    - Други органоспецифични или не- антитела
- Хистологични доказателства за оофорит
- Асоциация с инфекциозни етиологични фактори
- Промяна в клеъчно свързания имунитет
- Възстановяване на овариалната функция след имуносупресивна терапия

Измененията в имунната система могат да индуцират вторично ПЯН. Автоимунни заболявания, свързани с ПЯН, са: ревматоиден артрит, lupus erythematosus, myasthenia gravis, болестта на Crohn, витилиго, болестта на Addison. При последното заболяване 10% от пациентите ще развият ПЯН от 5 до 14 години преди адреналната дисфункция. Около 3% от жените с ПЯН имат т.нар. синдром на автоимунна полигландуларна недостатъчност.

Антиовариални антитела. Понастоящем не е изяснен въпросът за яйчникът като източник на антигени. Интерпретацията на ролята на антиовариалните антитела при ПЯН е проблематична, тъй като те се установяват в диапазона от 0 до 67%. Не е ясно също така дали циркулиращите антиовариални антитела са патогенни, или те просто представляват вторичен епифеномен за антигенно освобождаване след клетъчно увреждане. Демонстрирани са и антитела от типа IgG, насочени срещу стероидо-продуциращите клетки, като те са били свързани вътре в яйчника към гранулозните клетки, тека-клетките и corpus luteum.

Специфични овариални антитела: антитела срещу гонадотропните рецептори. Вече е установено, че човешките гонадотропни рецептори са видово специфични и проявяват своята специфичност само към човешки антитела. Засега не е открито специфично антитяло, блокиращо действието на гонадотропините на рецепторно ниво в яйчника, причиняващо ПЯН. От серума на жени с ПЯН обаче е изолиран инхибитор с различна от имуноглобулините структура. Същият притежава ниска молекулярна маса и ефективно блокира действието на FSH на рецепторно ниво.

Хистологични доказателства за оофорит. До 11% от пациентките с ПЯН след направена овариална биопсия имат хистологично верифициран оофорит. Всички пациентки, позитивни за стероидо-клетъчни антитела, имат наличен оофорит, а измежду всички случаи на оофорит, 78% имат циркулиращи стероидо-клетъчни антитела. Жените с адренално заболяване са по-склонни да развият овариална недостатъчност, дължаща се на оофорит. При повече от половината от тях са установени различни по размери овариални кисти. Така наличното общо овариално нарастване може да бъде резултат от локална лимфоцитна продукция, като е и налице и увредена фоликуларна стероидогенеза, причиняваща растеж на фоликуларните кисти поради нарушената отрицателна обратна връзка на гонадотропините. Някои изследвания са постулирали, че оофорита може да доведе до преждевременна лутеинизация и овариална дисфункция с повишени нива на прогестерона.

Оофоритът е една от възможните причини за ПЯН, като лечението му в някои от случаите може да доведе до възвръщане на яйчниковата функция.

Възстановяване на овариалната функция след имуносупресивна терапия. Възстановяване на яйчниковата функция е документирано след терапия с имуносупресори (кортикостероиди) по повод на съпътстващо автоимунно заболяване. В момента имуносупресивна терапия не се използва широко за лечение на ПЯН. Заложени са проспективни, рандомизирани изследвания, целящи установяване ефективността на кортикостероидната терапия при пациенти с оофорит и ПЯН.

III. Клинично представяне и диагноза

Основният симптом при пациентки с ПЯН е преустановяването на менструалната функция преди 40 г. възраст. Повечето от пациентките нямат предварителни специфични изменения или оплаквания, най-често спонтанно настъпва аменорея или такава се явява след преустановяването на хормонална контрацепция или след завършила бременност. Някои пациентки съобщават за нередовен цикъл преди началото на аменореята. Като продромално явление може да се счита появата на топлинни пароксизми преди манифестирането на менструалната дисфункция. В допълнение към аменореята, вазомоторните симптоми, различните форми на колпит, диспареунията и др. понякога се наблюдават и дизурични смущения, като резултат от хипоестрогенното състояние. Овариалната функция може да се възвърне с различни прекъсвания.

При повечето случаи овариалният дефицит е идиопатичен. Специфичен болестен процес, стоящ в основата на тази недостатъчност, може да бъде разпознат при малка част от тях. Въпреки това, установяването на етиологичната същност при някои пациентки може да промени лечебния план и затова познаването им е важно за клиницистите

Диференциална диагноза на ПЯН

Продромални ПЯН
Абнормен кариотип
Чиста гонадна дисгенезия
Ятрогенна овариална недостатъчност
Автоимунна овариална недостатъчност

В асоциация с други синдроми:
Автоимунен полигландуларен синдром
Органно-неспецифични автоимунни процеси
Изолиран IgA дефицит

Допълнителни по-рядко срещани причини:
Синдром на Perrault
Ензимни дефицити:
17а – хидроксилаза
17-20 десмолаза
Холестерол-десмолаза
Галактоземия
Псевдохипопаратиреоидизъм
Тимусни заблявания:
Синдром на DiGeorge
Ataxia-telangiectasia
Тумори
Идиопатична форма

Псевдоовариална недостатъчност:
Аденом на хипофизата, продуциращ гонадотропини
Антитела срещу гонадотропините
Изолиран гонадотропен дефицит
Хипотиреоидизъм


Анамнестично трябва да се оценяват всички данни за предшествуваща овариална хирургия, химиотерапия или лъчелечеие. Погледът към инфекциозната етиология, макар и рядка, трябва да е по-специално към вирусни инфекции от паротит или СПИН. Внимание трябва д бъде обърнато и на автоимунни нарушения, на тиреоидни смущения, на болестта на Addison, диабет, лупус, ревматоиден артрит, витилиго, болест на Chron, синдром на Sjogren и др.

Субективните симптоми при адренална недостатъчност трябва да се познават – загуба на тегло, анорексия, слабост, кожна пигментация и др. Резултатното хипоестрогенно състояние е свързано с вагинална сухота, диспареуния и стерилитет.

Фамилна предиспозиция е била показана при редица проучвания. Има доказателства за автозомно доминиращ модел през 4 поколения.

Синдромът на Turner е най-честият абнормен кариотип и фенотип, открит при ПЯН. Интересни са и редките семейни нарушения при пациентки с ПЯН. Такива са например глухота и ПЯН, познати като синдром на Perrault, както и автозомно доминантно унаследената форма на ПЯН, придружена с вродена дисплазия на миглите. Пациентки с нисък ръст, страдащи от ахондроплазия и унаследени скелетни аномалии, имат по-голяма склонност към развитие на ПЯН.

От особено значение са кожните промени, например преждевременно посивяване на косата, свързано с хипотиреоидизъм и пернициозна анемия, както и намалено аксиалрно и пубисно окосмяване с увеличена пигментация на кожните сгъвки на ръцете и венците поради адренална дисфункция. Други синдроми, свързани с ПЯН са: витилиго, alopecia areata, кожната форма на lupus erythematodes и др. При някои пациентки може да бъде доказан тиреоидит или хроничен хипертиреоидизъм.


IV. Лабораторни изследвания

Препоръчителни са следните критерии за диагноза на ПЯН: ≥ 4 месеца аменорея и две стойности на серумния FSH ≥40mlU/mL, задържащи се в продължение на ≥1 месец при жени под 40 г. Гестагеният тест не винаги е полезен, тъй като при някои пациентки все още е налице известна естрогенна продукция, достатъчна да осигури кървене от отпадане. Трябва да се помни, че серумните FSH нива не отразяват задължително броя на примордиалните фоликули, останали в яйчниците, а само липсата на естроген/инхибин обратна връзка от развиващите се антрални фоликули. Въпреки че са използвани тестове с GnRH-агонисти или кломифен за предсказване на успеха на стимулационни протоколи при инфертилитет, засега неинвазивното определяне на фоликуларното изчерпване или дисфункция не е резултатно. Жени с нормални базални стойности на FSH, които не отговарят добре на стимулация, впоследствие развиват ПЯН.

В лабораторния анализ се включва кариотипиране, определяне на свободния тироксин, на TSH, кръвна захар, калций, фосфор, В12, електролити, изследване на различни антитела. Гонадотропин-продуциращи хипофизарни тумори могат да бъдат представени с клиничната картина на ПЯН, като те могат да се очакват при пациентки с аменорея, високи стойности на гонадотропините и симптоми от страна на ЦНС.

Диагностичната стойност на антиовариалните антитела, ултразвуковото изследване и лапароскопската овариална биопсия не е установена окончателно.

Наличието или отсъствието на фоликули при ултразвуковото изследване не променя прогнозата или терапията на състоянието. Овариалната биопсия също не е надежден прогностичен тест, тъй като бременности са се случвали въпреки доказаната липса на овариални фоликули.


V. Лечение и прогноза

Първоначалната роля на клинициста при пациентки с ПЯН е назначаването на оптимална хормонално заместителна терапия. Предпочитат се натуралните естрогени, съдържащи 17 β-естрадиол в определена схема с опозиращи гестагени. Замествайки овариалния хормонален дефицит, тази терапия ликвидира невро-вегетативната и невро-психичната симптоматика, лекува настъпващата уро-генитална атрофия и не допуска преждевременните дегенеративни изменения в кожата и колагена. Същата осигурява протективен липиден профил, преустановява загубата на костна тъкан и намалява риска от карцином на дебелото черво.

Най-често се използват препаратите за циклично лечение. При използване на този режим над 75% от жените ще развият месечно отпадно кървене, което е от особена психологическа важност за тях. Препаратите за постоянна, нециклична терапия, при която псевдо-менструация не се наблюдава, се използват значително по-рядко.

Важно е да се контролират пациентките при евентуално временно възвръщане на овариалната функция, тъй като епизодична овулация може да се срещне при 20% от жените с ПЯН. Оцененият шанс за бременност при тях варира между 5 и 10%.

Пациентки, които не искат да забременяват, трябва да се третират с орални контрацептиви до 35 г., а при използване на нискодозираните модерни контрацептиви – максимм до 40 г. Установените контраидикации за хормоналната контрацепция трябва стриктно да се спазват.

При наличие на контраидикации за хормонална медикация се преминава към дълготрайна употреба на фитоестрогени, най-добре от групата на соевите изофлавони.

Приемайки автоимунната причина за възникването на ПЯН, в някои проучвания се цитира възвръщането на овариалната функция след използване на високо дозирани имуносупресивни схеми. Резултатите обаче все още не са сериозно обосновани. В момента се провеждат проучвания при пациентки с ПЯН и доказан оофорит, които са на алтернираща терапия с преднизон.

Единствената доказана терапия за забременяване на пациентки с ПЯН е фертилизацията на донорен овоцит. Успехът на тази процедура предължава да се подобрява и резултатите от нея са сходни с тези при конвенционалната IVF.

Пациентки с ПЯН трябва да се съветват да провеждат клинични прегледи двукратно годишно за контрол на тяхната ХЗТ, както и да не бъдат пропуснати евентуално други съпътстващи заболявания.


VI. Перспективи

За провеждането на нови ефективни терапевтични подходи трябва да бъдат определени основните патофизиологични механизми при синдрома. Хетерогенноста на пациентките с ПЯН, състоянието на запазените овариални фоликули, имунологичната регулация в яйчника и контрола на фоликуларната апоптоза са важни, но засега все още неизяснени фактори на ПЯН. Изолирането на яйчниковите антигени може да позволи имунотерапия, водеща до изграждането на специфичен имунен толеранс.

За около 13 години апоптозата в яйчника води до загуба на 90% от първичния овоцитен фонд, като 80% от тази загуба настъпва още антенатално. Изясняването на контролиращите механизми на тази програмирана клетъчна смърт ще доведе до още по-дълбоко вникване в патофизиологията на ПЯН.

В процес на развитие са нови алтернативи на традиционните ХЗТ, както и методи за запазване на фертилитета.

Оралните бифосфонати напоследък бяха одобрени и за превенцията на остеопотозата, но те нямат кардиопротективните ефекти на системната ХЗТ.

Антиестрогените, които понастоящем са в клинично изпитание, ще бъдат друга алтернатива за ХЗТ. Тези естрогенови аналози имат свойството да предотвратяват остеопорозата без да стимулират пролиферацията на ендометриума. Продължават да бъдат изяснявани ефектите им върху гърдата и кардио-васкуларната система. Те обаче са доказано неефективни в контролирането на вазомоторните симптоми, дължащи се на хипоестрогенното състояние. За онези жени, които искат да забременеят, в бъдеще ще бъдат в помощ подобрените технологии на донорните овоцитни програми.

Дълбокото замразяване на яйцеклетките би позволило на пациентки с ПЯН да запазват техните овоцити за бъдеща фертилизация. В заключение, разбирането на основните патофизиологични процеси на ПЯН е от първостепенно значение за разработването на принципно нови терапевтични схеми.


Доц. Е. Рачев
Ръководител на Клиника по акушерство и гинекология,
МБАЛ “Св. Анна”, гр. София

Д-р Ив. Лазаров
Клиника по акушерство и гинекология,
МБАЛ “Св. Анна”, гр. София